Choroba Leśniowskiego-Crohna należy do grupy nieswoistych chorób
zapalnych jelit o nieznanej przyczynie. Uważa się, że w rozwoju tych chorób uczestniczą czynniki genetyczne, środowiskowe i immunologiczne (ryc. 2). O udziale czynnika genetycznego
świadczy rodzinne występowanie choroby obserwowane w 5-10% przypadków. W ostatnich latach ustalono położenie kilku genów podatności na chorobę Leśniowskiego-Crohna, z których najlepiej znany jest gen NOD2/CARD15 na chromosomie 16.





Drugim ważnym czynnikiem przyczynowym są wpływy środowiskowe, za czym przemawiają choćby znaczne różnice w występowaniu tej choroby w różnych regionach geograficznych i wśród różnych populacji. Z czynników zewnętrznych przez wiele lat brano pod uwagę substancje chemiczne i antygeny zawarte w pożywieniu. Mimo intensywnych badań nie udowodniono jednak znaczenia któregokolwiek z tych czynników w etiologii choroby Leśniowskiego-Crohna. Niedawno uzyskano dowody
na udział normalnej flory bakteryjnej jelit w wywoływaniu zapalenia
jelita cienkiego lub grubego. Czynnikiem środowiskowym o niekorzystnym wpływie na przebieg choroby Leśniowskiego-Crohna jest też palenie papierosów.

Podczas gdy pierwotna przyczyna nieswoistych zapaleń jelit czeka na wyjaśnienie, to udział zaburzeń immunologicznych w patogenezie tych chorób został już udowodniony. Liczne badania wykazały, że w tkankach zmienionych w przebiegu choroby Leśniowskiego-Crohna zachodzi wzmożona aktywacja komórek uczestniczących w odpowiedzi immunologicznej. Pobudzone komórki wytwarzają zwiększone ilości substancji zwanych cytokinami, od których zależy rozwój zapalenia jelit. Przykładem takich cytokin jest czynnik martwicy nowotworów a (TNF-a), przeciwko któremu skierowany jest lek o nazwie infliksymab.