Objawy choroby Leśniowskiego-Crohna zależą od lokalizacji, rozległości i stopnia zaawansowania zmian w przewodzie pokarmowym. Zajęcie przełyku wywołuje zaburzenia połykania. Objawy wciągnięcia żołądka i/lub dwunastnicy imitują wrzód trawienny lub zwężenie odźwiernika. Klasyczna postać choroby z zajęciem końcowego odcinka jelita krętego zaczyna się zwykle skrycie. Rzadziej początek jest ostry, przypominający zapalenie wyrostka robaczkowego. Znane są przypadki choroby Leśniowskiego-Crohna, w których pierwszym objawem były niedokrwistość, gorączka „nieznanego pochodzenia”, a nawet zgięciowy przykurcz w prawym stawie biodrowym wywołany ropniem zakątniczym.

U większości pacjentów z chorobą jelita cienkiego dominują bóle brzucha i biegunka. Domieszka krwi w stolcu pojawia się rzadko, ale mogą wystąpić nawet smoliste stolce. Gorączkę obserwuje się u około 1/3 wszystkich chorych.

Charakterystyczną cechą choroby Leśniowskiego-Crohna jest samoistne tworzenie się przetok. Mogą to być przetoki zewnętrzne i wewnętrzne, pojedyncze lub mnogie. Wśród przetok wewnętrznych najczęstsze są połączenia między jelitem cienkim a kątnicą, inną pętlą jelita cienkiego, esicą, pęcherzem moczowym i pochwą. Łącznie częstość występowania przetok ocenia się na 20-40%. Powstają one zwykle u osób operowanych z powodu choroby jelita cienkiego. Oprócz przetok, głównymi miejscowymi powikłaniami choroby Leśniowskiego-Crohna są otorbione ropnie międzypętlowe i znaczne zwężenie światła jelita z objawami niepełnej niedrożności.

We wszystkich postaciach choroby ważnym objawem przedmiotowym jest guz wyczuwalny w miejscu odpowiadającym lokalizacji zmian patologicznych. Najczęściej guz stwierdza się w okolicy prawego dołu biodrowego. W chorobie jelita cienkiego objaw ten występuje u 30% chorych.

Innym elementem obrazu klinicznego są zmiany w okolicy odbytu. Mają one postać owrzodzeń, szczelin, ropni i przetok okołoodbytowych. Występują aż w 50-80% przypadków choroby Crohna jelita grubego, a w 27% przypadków mogą być jej pierwszym objawem.

Przebieg choroby Leśniowskiego-Crohna jelita cienkiego i/lub grubego jest wybitnie przewlekły, wieloletni. Chociaż u wielu chorych obserwuje się naprzemienne okresy zaostrzeń i remisji, to jednak bardzo często objawy występują stale, powodując znaczne inwalidztwo.